1970 és 1971 között a Magyar Rádió újságíró-gyakornoka, ezt követően 1976-ig a Corvina Kiadó szerkesztője. 1976 és 1978 között az MTA Kelet-Európai Kutató Intézet munkatársa, 1978 óta az ELTE tanára – előbb a Világirodalmi Tanszéken, majd 1992 óta az Esztétika Tanszéken. 1981-ben lett az irodalomtudományok kandidátusa, 1997-ben pedig habilitált egyetemi docens. Széchenyi Professzori Ösztöndíjban részesült 1997 és 2001 között.

Dramaturgként dolgozott a budapesti Nemzeti Színházban 1975 és 1977, valamint 1978 és 1979 között, majd a kaposvári Csiky Gergely Színházban 1981-tól egészen 1992-ig. A szolnoki Szigligeti Színház igazgatója 1992 és 1995 között. A Színházművészeti Főiskola tanára 1989-től 1997-ig.

Irodalmi és tudományos ösztöndíjakat kapott Lengyelországba, Jugoszláviába, a Szovjetunióba, Csehszlovákiába, és az USA-ba.

A magyar PEN, a Dramaturg Céh, a Szépírók Társasága, az IRKA tagja, a Magyar Írók Szövetségének tagja 1975-től 1998-ig (ekkor kilépett).

A Fogság című nagyregényét 2005 márciusában jelentette meg a Magvető, és ezzel egy időben újra kiadásra kerül Az Ikszek című regénye is. Spiró Györgynek korábban nem jelent meg regénye a Magvető gondozásában, a Fogság a 2005-és év irodalmi szenzációja volt, több elismerésben is részesült, köztük az Aegon Művészeti Díjban, melynek szakmai zsűrije így méltatta Spiró monumentális regényét: „úgy falatja magát, mint a legprofibb lektűr, és olyan mélyre megy, mint az európai filozófia legnagyobbjai…”. 2006-ban, Spiró György hatvanadik születésnapja alkalmából a MagvetőSzéljegyzeteket fűzött, amely tartalmaz egy interjút a szerzővel, a regény megírásához használt legfontosabb források jegyzékét, kritikákat, és a Fogság világát idéző időrendi táblát, rajzokat, fényképeket. A regényhez külön weboldal is készült:www.fogsag.hu

2007-ben jelent meg A Jövevény című regény átdolgozott kiadásaMessiások címmel. Kalandregénybe illő fordulatokkal teli történetet tár az olvasó elé Spiró, amelyet az élet írt. A Messiások hősei Párizsban, a 19. században éltek, mégis kortársainknak érezhetjük őket.

Filmjei
Elveszett illúziók (Gazdag Gyulával és Győrffy Miklóssal - 1982);Szalbierz ( Az Imposztor , Krakko - 1984); Opera Mydlana (Szappanopera - 1999); Kvartett (Vecsernyés Jánossal - 2000; Dogrywka - 2002)

Műfordításai
Wyspianski, Krleza, Gombrowicz, Csehov, Shaw, J. Krasinski, Iredynski, Koljada, Bogajev drámái; Milutin Petrovic, Karasek, Baranczak, Zagajewski, Milos és mások versei

Díjai
József Attila-díj (1982), Erzsébet-díj (1990), Déry-díj (1993), Madách-díj (1994), Szép Ernő-díj (1997 és 2004), Az évad legjobb drámája díj az alábbi művekért: Az Imposztor – 1984, Csirkefej ¬– 1987, Kvartett – 1998, Koccanás – 2004, A Budapesti Drámaverseny első díja a Honderűért (1998), Babérkoszorú-díj (1998), A Szépírók Társaságának díja A Jégmadár című regényért (2002), Harsányi-díj (2002), Az évad legjobb darabja a Dramaturg Céh szerint az Elsötétítés (2002), A Magyar Alkotóművészek Egyesületének irodalmi nagydíja (2003), Pro Urbe Budapest (2004), Magyar Köztársaság Érdemrend Tiszti Keresztje (Polgári Tagozat, 2005), Prima Díj (2005), A Magyar Zsidó Kultúráért díj (2005), Füst Milán-díj (2005), Magyar Művészetért-díj (2005), Kossuth-díj (2006), a Győri Könyvszalon alkotói díja (2006), AEGON Művészeti Díj (2006), ZAIKS-díj (2006), Gundel művészeti díj (2006), Angelus Közép-Európai Irodalmi Díj (2010), Artisjus irodalmi nagydíj (2012), Per³a Honorowa-díj (2013), Az évad legjobb magyar drámája (2015)